Antihistamiinravimi valik: farmakoloogi vaade

(P.Creticos, 1993).

1. põlvkond - tegutseb perifeersel ja keskel H1-histaminoretseptorid, tekitavad rahustavat toimet, ei oma täiendavat allergiavastast toimet.

  • bamipiin (Soventol, salv)
  • dimeinden (Fenistil)
  • difenhüdramiin (Dimedrol, Benadryl)
  • clemastine (Tavegyl)
  • mebhüdroliin (diasoliin, Omeril)
  • oksatomiid (Tinset)
  • prometasiin (Pipolphen, Diprazin)
  • Feniramiin (Avil)
  • Hifenadiin (Phencarol)
  • kloropüramiin (Suprastin)

antiserotoninovymiga

  • dimebon (dimebone)
  • setastiin (Loderix)
  • tsüproheptadiin (Peritol)

2. põlvkond - toimib histamiini retseptoritele ja stabiliseerib nuumrakkude membraani.

  • ketotifeen (Zaditen ja teised)

3. põlvkond - mõjutab ainult perifeerset H1-Histaminoretseptorid ei põhjusta rahustavat toimet, stabiliseerivad nuumrakkude membraani ja omavad täiendavat allergiavastast toimet.

  • akrivastiin (semprex)
  • astemisool (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • terfenadiin (Trexyl, Teridin, Tofrin)
  • feksofenadiin (Telfast)
  • loratadiin (Claritine)
  • tsetirisiin (Zyrtec)
  • Ebastine (Kestine)
  • Acelastine (Allergodil)
  • levokabastiin (histimet)

Tabel 2. Kaasaegsete antihistamiinravimite omadused.

Tabel 3. Antihistamiinravimite valiku kriteeriumid

1. Täiendava allergiavastase toimega ravimi valimise teostatavus:

    • aastaringselt allergiline riniit;
    • hooajaline allergiline riniit (konjunktiviit), mille kestus on hooajalise ägenemise kestus> 2 nädalat;
    • krooniline urtikaaria;
    • atoopiline dermatiit;
    • allergiline kontaktdermatiit;
    • varane atoopiline sündroom lastel.

2. Patsiendil on spetsiifilised probleemid:

    • alla 12-aastased lapsed:
      • loratadiin (Claritine)
      • tsetirisiin (Zyrtec)
      • terfenadiin (trexüül)
      • astemisool (hismanal)
      • dimeinden (Fenistil)
    • 1-4-aastased lapsed, kellel on varane atoopiline sündroom:
      • tsetirisiin (Zyrtec)
      • loratadiin (Claritine)
    • rasedad naised:
      • loratadiin (Claritine)
      • feksofenadiin (Telfast)
      • astemisool (hismanal)
    • imetamise ajal:
      • clemastine (Tavegyl)
      • Feniramiin (Avil)
    • neerupuudulikkusega patsiendid:
      • loratadiin (Claritine)
      • astemisool (hismanal)
      • terfenadiin (trexüül)
    • maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid:
      • loratadiin (Claritine)
      • tsetirisiin (Zytrec)
      • feksofenadiin (Telfast)

· Antihistamiinid

    ... ajalooliselt tähendab termin "antihistamiinid" aineid, mis blokeerivad H1-histamiiniretseptoreid ja ravimeid, mis toimivad H2-histamiiniretseptoritele ja mida kasutatakse antisekretoorse toimeainena (tsimetidiin, ranitidiin, famotidiin jne), nimetatakse H2-ks - histamiini blokaatorid.

1942. aastal loodi esimesed H-retseptorite antagonistid, mis vastavad ravimite nõuetele. Alates sellest ajast algas ajastu massilise kasutamise antihistamiinsed ravimid üldarstipraksis.

H-retseptorite klassikalisi antagoniste (või esimese põlvkonna ravimeid) esindavad peamiselt 6 keemiliste ühendite rühma, mis on saadud etanoolamiinist, fenotiasiinist, etüleendiamiinist, alküülamiinist, piperasiinist, piperidiinist. Samal ajal oli ülemaailmses ravimiturul olemas kuni kümneid neid ravimeid.

Seda olukorda põhjustasid esimese põlvkonna H-retseptorite antagonistide mõned ühised spetsiifilised omadused. Kõige olulisemaid neist saab kokku võtta järgmiselt. Need ravimid terapeutilistes annustes seovad suhteliselt halvasti H-retseptoreid, olles konkurentsivõimelised histamiini antagonistid, mis selgitab nende toime suhteliselt lühiajalist toimet ja vajadust kasutada päeva jooksul korduvaid ja suhteliselt kõrgeid terapeutilisi annuseid.

I põlvkonna ravimitel ei ole väga suurt selektiivsust, mistõttu võivad nad terapeutilistes annustes blokeerida retseptoreid ja teisi vahendajaid (M-kolinergilised retseptorid, 5HT retseptorid, a-adrenergilised retseptorid, D-retseptorid), mis on seotud mitmete soovimatute kõrvaltoimetega (südame-veresoonkonna süsteemil)., seedetrakt, nägemine, limaskestad jne). Nende ravimite kesksed toimed, mis tungivad vere-aju barjääri ja millel on rahustav toime, samuti stimuleerivad söögiisu, on hästi teada. Esimese põlvkonna ravimite väga oluline ebasoovitav omadus on tahhüfülaksia, see tähendab antihistamiini toime vähenemine pikaajalise (rohkem kui 7-10 päeva) kasutamisega. Sellepärast oli vaja, et ravimiturul oleks suur hulk H-retseptori antagoniste, et oleks võimalik pikendada ühe ravimi asendamist teise ravimiga.

Vaatamata nimetatud põlvkonna H-retseptorite antagonistide mainitud soovimatutele omadustele kasutatakse neid ravimeid seni laialdaselt ja mõnel juhul isegi pikematel meditsiinilistel põhjustel. Kliiniliste ja farmakoloogiliste kogemuste kogunemisel selgus, et teatud kliinilistes olukordades võib terapeutilistel eesmärkidel kasutada terapeutilistel eesmärkidel soovimatuid omadusi normaalsetes tingimustes (sedatiivne toime, teiste retseptorite blokeerimise võime, lühike toime kestus), kui võib kasutada annuse fraktsionaalsust. H-retseptorite I põlvkonna antagonistide kahtlemata eeliseks on mitmesugused annusvormid, kaasa arvatud süstimine. Lisaks on võimatu mitte arvestada tohutut meditsiinilist kogemust ning nende ravimite suhteliselt väikeseid kulusid võrreldes viimase põlvkonna ravimitega.

Esimese põlvkonna antihistamiinsed ravimid Chlorophenylfu (bonin), iprogeptadin (Peritol).

Järgmised farmakoloogilised omadused on esimese põlvkonna (rahustid) antihistamiinravimitele kõige iseloomulikumad:
• Sedatiivne efekt, mille määrab asjaolu, et enamus esimese põlvkonna antihistamiinidest lahustub kergesti lipiidides, tungib hästi vere-aju barjääri ja seondub aju H1-retseptoritega. Võib-olla koosneb nende sedatiivne toime serotoniini ja atsetüülkoliini tsentraalsete retseptorite blokeerimisest. Esimese põlvkonna sedatiivse toime avaldumise aste varieerub erinevates ravimites ja erinevatel patsientidel mõõduka kuni raske ja suureneb alkoholi ja psühhotroopsete ravimitega kombineerituna. Mõningaid neist kasutatakse hüpnootikumidena (doksüülamiin). Harvadel juhtudel toimub sedatsiooni asemel psühhomotoorne agitatsioon (sagedamini mõõdukates terapeutilistes annustes lastel ja suurtel toksilistel annustel täiskasvanutel). Rahustava toime tõttu ei saa enamikku ravimeid kasutada tähelepanu pööramise ajal. Kõik esimese põlvkonna ravimid võimendavad sedatiivsete ja hüpnootiliste ravimite, narkootiliste ja mitte-narkootiliste analgeetikumide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite ja alkoholi toimet.
• Hüdroksiini sisaldav anksiolüütiline toime võib olla tingitud aktiivsuse pärssimisest CNS-i subkortikaalse piirkonna teatud piirkondades.
• Atropiini sarnased reaktsioonid, mis on seotud ravimite antikoliinergiliste omadustega, on kõige tuntumad etanoolamiinidele ja etüleendiamiinidele. Ilmselge suukuivus ja ninaneelu, kusepeetus, kõhukinnisus, tahhükardia ja nägemishäired. Need omadused tagavad käsitletavate ainete efektiivsuse mitteallergilise riniidi korral. Samal ajal võivad nad suurendada bronhiaalastma obstruktsiooni (röga viskoossuse suurenemise tõttu), põhjustada glaukoomi ägenemist ja põhjustada infarkti obstruktsiooni eesnäärme adenoomis jne.
• Antiemeetiline ja vastupumbav toime on tõenäoliselt seotud ka ravimite keskse antikoliinergilise toimega. Mõned antihistamiinid (difenhüdramiin, prometasiin, tsüklistiin, meclizine) vähendavad vestibulaarsete retseptorite stimuleerimist ja inhibeerivad labürindi funktsiooni ning seetõttu saab neid kasutada liikumispuudulikkuses.
• H1-histamiini blokaatorite seeria vähendab parkinsonismi sümptomeid, mis on tingitud atsetüülkoliini toime keskmisest pärssimisest.
• Rasvumisvastane toime on difenhüdramiinile kõige iseloomulikum, see saavutatakse otsese toime kaudu köha keskmesse.
• Antiseerotoniini toime, mis on peamiselt iseloomulik tsüproheptadiinile, viib selle kasutamist migreeni.
• Perifeerse vasodilatatsiooni α1-blokeeriv toime, eriti fenotiasiini seeria antihistamiinile omane, võib põhjustada tundlike isikute vererõhu mööduvat langust.
• Kohalik anesteetikum (kokaiinitaoline) on iseloomulik enamikule antihistamiinidele (naatriumioonide membraani läbilaskvuse vähenemise tõttu). Difenhüdramiin ja prometasiin on tugevamad lokaalanesteetikumid kui novokaiin. Siiski on neil süsteemne kinidiinilaadne toime, mis avaldub refraktaarse faasi pikendamisel ja ventrikulaarse tahhükardia tekkimisel.
• Tahhüfülaksia: antihistamiini aktiivsuse vähenemine pikaajalise kasutamisega, mis kinnitab vajadust vahelduvate ravimite järele iga 2-3 nädala järel.
• Tuleb märkida, et esimese põlvkonna antihistamiinikumid erinevad lühikese ekspositsiooni kestel teisest põlvkonnast suhteliselt kiire kliinilise toime algusega. Paljud neist on saadaval parenteraalselt.

Uute histamiinivastaste ravimite loomise strateegia muutus pärast H-retseptorite heterogeensuse loomist 60ndate lõpus. Selgus, et allergia ilminguid vahendab histamiini toime retseptori esimesele tüübile. Ja kuigi 4 tüüpi neid retseptoreid on nüüd teada saanud, on siiski selge, et allergilise reaktsiooni välised ilmingud tulenevad histamiini toimest 1. tüüpi retseptoritele (H1 retseptorid). Seetõttu oli ülesanne luua H1 retseptorite väga selektiivsed blokaatorid teiste retseptorite blokaadi puudumisel ja teiste ebasoovitavate omaduste, eriti sedatsiooni ja tahhüfülaksia kadumine.

1970. aastate lõpus avastati juhuslikult ühend (terfenadiin), mis vastas ülaltoodud nõuetele. Järgnevalt täiendati selliste omadustega ühendite loetelu uute agensitega, mis moodustasid II põlvkonna H1-retseptorite antagonistide rühma, mis sel ajal sisaldasid astemisooli, loratadiini, tsüterüsiini ja ebastiini. Terfenadiin ja astemisool on nüüd ravimiturult lahkunud tänu teadaolevatele kõrvaltoimetele südame-veresoonkonna süsteemile.

Kõikide erinevate keemiliste ühendite tüüpi ravimite teise põlvkonna esindajad ühendavad sarnaseid omadusi, näidates nende eeliseid esimese põlvkonna ravimite suhtes. Teise põlvkonna preparaatidel on kõrge afiinsus H1 retseptorite suhtes, enamik neist kuulub mittekonkurentsiaalsetesse blokaatoritesse. Viimane vara vajab lühikest selgitust. H1 retseptori selektiivse seondumise tõttu blokaadi mittekonkurentsivõime hüpotees tundub olevat mõistlik, kuid mitte histamiini sidumise eest vastutavate aktiivsete keskuste piirkonnas, kuid teistes piirkondades. Seetõttu ei saa histamiin retseptoriga seonduvat antagonisti, mis on kinni seostatud olekus pikka aega, ära hoida, takistades retseptori konformatsiooni, mis tekib siis, kui see interakteerub vahendajaga (histamiiniga) ja on vajalik rakku signaalimiseks.

Seega on II põlvkonna ravimite puhul iseloomulik kõrge afiinsus H1 retseptori suhtes. Antagonisti H1 retseptoriga seondumise tugevus tagab selle toime kestuse ja seega ühe ravimi annuse võimaluse päeva jooksul. H1 retseptorite blokaadi suure selektiivsuse tõttu ei blokeeri II põlvkonna ravimid terapeutilistes annustes teiste mediaatorite retseptoreid ja seetõttu ei ole neil I põlvkonna H1 retseptori antagonistidele tüüpilisi soovimatuid kõrvaltoimeid. Teise põlvkonna preparaatide füüsikalis-keemilised omadused võimaldavad praktiliselt kõrvaldada või oluliselt vähendada nende tungimist läbi vere-aju barjääri ja kõrvaldada seeläbi tsentraalsed toimed, sealhulgas rahustid. Isegi tsetirisiini puhul, kus mitmed uuringud näitasid sedatiivset toimet mõnevõrra kõrgemal protsendil juhtudest kui platseebogrupis, on see toime võrreldamatult vähem väljendunud kui tsetirisiini prekursor, hüdroksüsiin. Enamik neist ravimitest ei näita tahhüfülaksiat, st patsiendid saavad neid kasutada pikka aega, asendamata neid teiste histamiinivastaste ravimitega. Samuti võib neid ravimeid kasutada laiemateks kliinilisteks näidustusteks: kroonilistes allergilistes tingimustes ilma ühe antagonisti muutmata teisele, bronhiaalastma korral koos ilmingutega, mis nõuavad H1-retseptori antagonistide määramist. Lõpuks, II põlvkonna H1-retseptorite antagonistide loomisega sai võimalikuks kasutada antihistamiiniravimeid isikute poolt, kes tegelesid suurenenud tähelepanu nõudvate tegevustega, mis on eriti oluline tänapäeval.

Mõned esimese põlvkonna tooted oma omaduste järgi on teise põlvkonna toodete lähedal. Näiteks on akrivastiin, mille kasutamine tagab fraktsioneeriva kasutamise (3 korda päevas), H1 retseptorite üsna kõrge selektiivsusega blokeerija, metaboliseerub vaid osaliselt, harva on sedatiivne toime. Antihistamiinravimite algklass, mis on loodud kodumaiste teadlaste poolt (MD Mashkovsky, ME Kaminka), on kinuklidiini derivaadid. Selle rühma tuntud ravim, fencarool (hifenadiin), sarnaneb ka teise põlvkonna ravimitele kõrge afiinsusega H1 retseptori suhtes, madala sedatsiooni ja hea ohutusprofiiliga. Lisaks antagonistlikule toimele H1 retseptoritele suurendab see diamiini oksüdaasi (histaminaasi) aktiivsust ja seetõttu omab see allergilise reaktsiooni käigus vabanenud histamiini hävimise tõttu täiendavat allergiavastast toimet.

Antihistamiinikumid II põlvkonna ravimid: aktrivastiin (sempreks), astemisool (gismanal) dimetindeen (fenistil), oksatomiid (Tynseti), terfenadiin (bronal, gistadin) aselastiin (ALLERGODIL), levokabastiiniga (Gistimet), mitsolastiin, Loratadiinil (Claritin), epinastiin (alesion), bustin (questin), bamipiin (soventool).

Järgmised omadused on II põlvkonna antihistamiinide puhul kõige tavalisemad (mitte-rahustid):
• Kõrge spetsiifilisus ja kõrge afiinsus H1 retseptorite suhtes, mis ei mõjuta koliini ja serotoniini retseptoreid.
• Kiire kliiniline toime ja toime kestus. Pikenemist võib saavutada kõrge valgu seondumise, ravimi ja selle metaboliitide kumulatsiooni ja organismis viibimise tõttu.
• minimaalne sedatsioon ravimite kasutamisel terapeutilistes annustes. Seda selgitab vere-aju barjääri nõrk läbipääs nende fondide struktuuri tõttu. Mõnedel eriti tundlikel isikutel võib esineda kerge uimasus, mis on harva narkootikumide ärajätmise põhjus.
• Tachyphylaxia puudumine pikaajaliseks kasutamiseks.
• võime blokeerida südamelihase kaaliumikanaleid, mis on seotud QT-intervalli pikenemisega ja südamerütmihäiretega. Selle kõrvalmõju oht suureneb koos antihistamiinide ja seenevastaste ravimitega (ketokonasool ja intrakonasool), makroliididega (erütromütsiin ja klaritromütsiin), antidepressantidega (fluoksetiin, sertraliin ja paroksetiin), kui kasutatakse greibimahla, inimestele, kes kasutavad greipfruudimahla, inimestele, kes kasutavad greipfruudimahla, fluoksetiin, sertraliin ja paroksetiin.
• Parenteraalsete vormide puudumine, kuid mõned neist (aselastiin, levokabastiin, bamipiin) on saadaval paiksete vormidena.

Antihistamiini III põlvkond (metaboliidid). Kahjuks soovitasid negatiivsed asjaolud kahjuks H1 retseptori antagonistide täiendavaid parandamise viise. Fakt on see, et enamik selle seeria ravimeid olid eelravimid, see tähendab, et organismis moodustuvad farmakoloogiliselt aktiivsed metaboliidid algsest vormist kiiresti, millel on metaboolne toime. Kui algühend, erinevalt oma metaboliitidest, põhjustas soovimatuid mõjusid, võib tingimuste tekkimine, mille korral selle kontsentratsioon kehas suureneb, põhjustada tõsiseid tagajärgi. Just seda juhtus sel ajal ravimitega terfenadiin ja astemisool. H1 retseptori antagonistidest, mis olid sel ajal teada, ei olnud ainult tsetirisiini eelravim, vaid tegelik ravim. See on preparaadi I põlvkonna hüdroksüsiini lõplik farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit. Kasutades näiteks tsetirisiini, näidati, et algse molekuli vähene metaboolne modifikatsioon võimaldab saada kvalitatiivselt uut farmakoloogilist ravimit. Sarnast lähenemisviisi kasutati uue antihistamiinivastase aine feksofenadiini saamiseks, mis loodi terfenadiini lõpliku farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi alusel. Seega on antihistamiinide kolmanda põlvkonna põhiline erinevus see, et nad on eelmise põlvkonna antihistamiinide aktiivsed metaboliidid. Nende peamine omadus on võimetus mõjutada QT-intervalli. Praegu on III põlvkonna ravimid tsetirisiin ja feksofenadiin. Need ravimid ei liigu läbi vere-aju barjääri ja seetõttu ei ole neil kesknärvisüsteemi kõrvaltoimeid. Lisaks on kaasaegsetel antihistamiinidel mõningad olulised täiendavad allergiavastased toimed: nad vähendavad adhesioonimolekulide ekspressiooni (ICAM-1) ja pärsivad eosinofiilide poolt indutseeritud IL-8, GM-CSF ja sICAM-1 sekretsiooni epiteelirakkudest, vähendavad allergeeni poolt põhjustatud bronhospasmi raskust, vähendada bronhiaalse hüperreaktiivsuse mõju.

III põlvkonna antihistamiinid: tsetirisiin (zyrtec), feksofenadiin (telfast).

Seega on antihistamiiniravimid allergiavastased, mis tähendab tõesti ammendamatuid võimalusi. Teadusuuringute suunamine nende ühendite afiinsuse suurendamiseks H1-retseptorite vastu ja teiselt poolt sihtrakkude funktsiooni inhibeerimise võimendamine ja võimendamine teiselt poolt võimaldavad teil tõhusalt rakendada ideed allergiavastastest multifunktsionaalsetest ravimitest, mis võivad purustada jõhvika-kortikosteroidid edukamate ravimpreparaatidena.

Professor LA Goryachkina
RMAPO, Moskva

60 aastat on järgmiste allergiliste haiguste raviks kasutatud antihistamiini (AGP):

  • allergiline riniit (hooajaline ja aastaringselt)
  • allergiline konjunktiviit
  • allergilised nahahaigused (atoopiline dermatiit, äge ja krooniline urtikaaria, angioödeem jne)
  • allergilised reaktsioonid putukahammustustele ja punnidele
  • komplikatsioonide vältimine SIT-ga jne.

Katsed kasutada äsja saadud antihistamiini on laiemad kui loogiliselt põhjendatud, isegi diskrediteerides neid ravimeid, mille efektiivsus histamiinergiliste sümptomite ravis on äärmiselt kõrge.

Inimeste kõige levinumad patoloogilised seisundid on allergilised haigused, eriti allergiline nohu, atoopiline astma, krooniline idiopaatiline urtikaaria, atoopiline dermatiit. Kuigi need haigused ei kujuta tavaliselt ohtu elule, võivad nad siiski oluliselt halvendada patsientide elukvaliteeti. Allergilistel haigustel on sarnane patogenees ja neid võib tegelikult pidada süsteemse allergilise põletiku kohalikeks ilminguteks. Üks peamisi allergiliste reaktsioonide vahendajaid on histamiin, seega on H-i blokaatorid allergiliste haiguste, eriti riniidi ja kroonilise urtikaaria raviks.1histamiini retseptorid.

PEATÜKK 19. ANTIGISTAMIINI RAVIMID

Histamiini ja H patofüüsoloogia1-histamiini retseptorid

Histamiin ja selle toime vahendatud H kaudu1-retseptorid

Stimuleerimine H1-inimese retseptorid põhjustavad silelihase toonuse suurenemist, veresoonte läbilaskvust, sügelust, atrioventrikulaarse juhtivuse aeglustumist, tahhükardiat, hingamisteid innerveerivate vagusnärvi okste aktivatsiooni, suurendab cGMP taset, suurendab prostaglandiinide teket jne. Vahekaardil. 19-1 näitab H paiknemist1-nende kaudu vahendatud histamiini toime.

Tabel 19-1. Lokaliseerimine H1-histamiini retseptorid ja nende kaudu vahendatud toimed

Histamiini roll allergiate patogeneesis

Histamiinil on atoopilise sündroomi kujunemisel juhtiv roll. IgE kaudu vahendatud allergilistes reaktsioonides siseneb rasvarakkudest kudedesse suur hulk histamiini, põhjustades H-ga kokkupuute tagajärjel järgmisi mõjusid.1-retseptorid.

Suurte veresoonte silelihased, bronhid ja sooled, H aktiveerimine1-Retseptorid muudavad Gp valgu konformatsiooni, mis omakorda viib fosfolipaas C aktiveerumiseni, mis katalüüsib inositooldifosfaadi hüdrolüüsi inositooltrifosfaadiks ja diatsüülglütseroolideks. Inositooltrifosfaadi kontsentratsiooni suurenemine viib kaltsiumikanalite avamiseni EPR-s („kaltsium depoo”), mis põhjustab kaltsiumi sisenemist tsütoplasmasse ja suurendab selle kontsentratsiooni rakus. See toob kaasa müosiini kerge ahela kaltsiumi / kaltoduliinist sõltuva kinaasi aktiveerumise ja seega ka silelihasrakkude kokkutõmbumise. Eksperimendis põhjustab histamiin hingetoru silelihaste kahefaasilise kokkutõmbumise, mis koosneb kiire faasi kokkutõmbumisest ja aeglasest toonilisest komponendist. Katsed näitasid, et nende silelihaste kokkutõmbumise kiire faas sõltub rakusisestest kaltsiumitest ja aeglasest ekstratsellulaarse kaltsiumi sisenemisest blokeerimata kaltsiumi antagonistide kaudu, et aeglustada kaltsiumikanaleid. Toimides läbi H1-histamiini retseptorid põhjustavad hingamisteede silelihaste, sealhulgas bronhide vähenemist. Ülemiste hingamisteede N1-histamiiniretseptorid on suuremad kui madalamates, mis on oluline bronhospasmi raskusastmeks bronhoolides, kui histamiin nende retseptoritega interakteerub. Histamiin indutseerib bronhide obstruktsiooni hingamisteede silelihaste otsese mõju tõttu, reageerides H-le.1-histamiini retseptorid. Lisaks, läbi H1-Histamiini retseptorid suurendavad vedeliku ja elektrolüütide sekretsiooni hingamisteedes ning põhjustavad limaskestade suurenemist ja hingamisteede turset. Bronhiaalastma patsiendid on histamiini provokatsioonikatse tegemisel 100 korda tundlikumad kui histamiin.

Väikeste veresoonte endoteelis (postkapillaarsed veenid) läbi H1-retseptoreid vahendab histamiini vasodilatatiivne toime reagent-tüüpi allergilistes reaktsioonides (läbi H2-venoosse silelihase retseptorid, adenülaattsüklaasi raja kaudu). H aktiveerimine1-retseptorid põhjustavad (fosfolipaasi raja kaudu) kaltsiumi rakusisese taseme tõusu, mis koos diatsüülglütserooliga aktiveerib fosfolipaasi A2, põhjustab järgmisi mõjusid.

• Endoteeli lõõgastava teguri lokaalne vabanemine. See tungib külgnevatesse silelihasrakkudesse ja aktiveerib guanülaadi tsüklaasi. Selle tulemusena suureneb cGMP aktiveeriva cGMP-sõltuva proteiinkinaasi kontsentratsioon, mis viib rakusisese kaltsiumi vähenemiseni. Samaaegselt vähendades kaltsiumi taset ja suurendades cGMP taset, lõõgastuvad postkapillaarsete venulite silelihasrakud, mis viib turse ja erüteemi tekkeni.

• Kui fosfolipaas A2 aktiveerub, suureneb prostaglandiinide, peamiselt prostatsükliini vasodilataatori süntees, mis aitab kaasa ka turse ja erüteemi tekkimisele.

Antihistamiinravimite klassifikatsioon

Antihistamiinravimite klassifikatsioonid on mitmed (H-blokaatorid)1-histamiini retseptorid), kuigi ükski neist ei ole üldtunnustatud. Ühe populaarsema klassifikatsiooni kohaselt jagunevad antihistamiinid I ja II põlvkonna ravimiteks vastavalt loomise ajale. Esimese põlvkonna ettevalmistusi nimetatakse ka rahustajateks (domineeriva kõrvalmõjuga), erinevalt teise põlvkonna mitte-rahustitest. Esimese põlvkonna antihistamiinipreparaatide hulka kuuluvad: difenhüdramiin (difenhüdrol *), prometasiin (diprasiin *, pipolfen *), klematiin, kloropüramiin (suprastiin *), hifenadiin (phencarol *), sevifenadiin (bicardiin *). II põlvkonna antihistamiinid: terfenadiin *, astemisool *, tsetirisiin, loratadiin, ebastiin, tsüproheptadiin, oksatomiid * 9, aselastiin, akrivastiin, mebhüdroliin, dimetindeen.

Praegu on tavaline eraldada antihistamiinide III põlvkond. See hõlmab põhimõtteliselt uusi vahendeid - aktiivseid metaboliite, mida iseloomustab lisaks kõrgele antihistamiinilisele aktiivsusele ka sedatiivse toime puudumine ja teise põlvkonna ravimitele iseloomulik kardiotoksiline toime. Kolmanda põlvkonna antihistamiinravimite hulka kuuluvad feksofenadiin (telfast *), desloratadiin.

Lisaks on antihistamiinide keemiline struktuur jagatud mitmeks rühmaks (etanoolamiinid, etüleen-diaminid, alküülamiinid, alfa-karboliin, kinuklidiin, fenotiasiin *, piperasiin * ja piperidiini derivaadid).

Antihistamiinravimite toimemehhanism ja peamised farmakodünaamilised toimed

Enamikul kasutatud antihistamiinidest on spetsiifilised farmakoloogilised omadused, mis iseloomustavad neid kui eraldi rühma. Nende hulka kuuluvad järgmised toimed: antipruritiline, antiedemaalne, antispastiline, antikolinergiline, antiserotoniin, sedatiivne ja lokaalanesteetikum, samuti histamiini poolt põhjustatud bronhospasmi ärahoidmine.

Antihistamiinid - H antagonistid1-histamiini retseptorid ja nende afiinsus nende retseptorite suhtes on oluliselt madalam kui histamiini retseptoritel (tabel 19-2). Seetõttu ei ole need ravimid võimelised retseptoriga seotud histamiini eemaldama, nad blokeerivad ainult vabu või vabanenud retseptoreid.

Tabel 19-2. Antihistamiinravimite võrdlev efektiivsus vastavalt blokaadi astmele.1-histamiini retseptorid

Seega H-blokaatorid1-Histamiiniretseptorid on kõige efektiivsemad otseste allergiliste reaktsioonide vältimiseks ja arenenud reaktsiooni korral vabastavad nad histamiini uued osad. Antihistamiinide seondumine retseptoritega on pöörduv ja blokeeritud retseptorite arv on otseselt proportsionaalne ravimi kontsentratsiooniga retseptori asukohas.

Antihistamiinide molekulaarset toimemehhanismi võib esitada skeemina: blokaad H1-retseptor - rakus fosfosositosiidi raja blokeerimine - histamiini toime blokeerimine. Ravimite sidumine H-ga1-Histamiini retseptor viib retseptori "blokeerumiseni", st. häirib histamiini seondumist retseptoriga ja kaskaadi käivitumist rakus piki fosfoinositiidi rada. Seega põhjustab antihistamiinravimite seondumine retseptoriga fosfolipaas C aktivatsiooni aeglustumist, mis viib inositooltrifosfaadi ja diatsüülglütserooli moodustumise vähenemiseni fosfatidüül inositoolist ja selle tulemusel kaltsiumi vabanemist rakusisestest depoodest. Intratsellulaarsete organellide kaltsiumisisalduse vähenemine erinevate rakutüüpide tsütoplasmas põhjustab histamiini mõju nendes rakkudes vahendavate aktiveeritud ensüümide osakaalu vähenemise. Bronhide (samuti seedetrakti ja suurte veresoonte) silelihastes aeglustub müosiini kerge ahela kaltsium-kalmoduliinist sõltuva kinaasi aktiveerimine. See takistab histamiini põhjustatud silelihaste vähenemist, eriti bronhiaalastma patsientidel. Kuid bronhiaalastma puhul on histamiini kontsentratsioon kopsukoes nii kõrge, et tänapäeva H1-blokeerijad ei suuda selle mehhanismi abil blokeerida histamiini toimet bronhidele. Kõigi postkapillaarsete venooside endoteelirakkudes mõjutavad antihistamiinsed ravimid histamiini (otsene ja prostaglandiinide kaudu) vasodilatatiivset toimet kohalikes ja üldistatud allergilistes reaktsioonides (histamiin toimib ka läbi H2-silelihaste histamiini retseptorid

venule piki adenülaadi tsüklaasi rada). Blokaad N1-Histamiini retseptorid nendes rakkudes takistavad rakusisese kaltsiumi taseme tõusu, mis aeglustab fosfolipaas A2 aktivatsiooni, mis viib järgmiste mõjude tekkeni:

• aeglustab endoteeli lõõgastava faktori lokaalset vabanemist, tungides külgnevatesse silelihasrakkudesse ja aktiveerides guanülaadi tsüklaasi. Guanülaattsüklaasi aktiveerimise pärssimine vähendab cGMP kontsentratsiooni, seejärel väheneb aktiveeritud cGMP-sõltuva proteiinkinaasi fraktsioon, mis takistab kaltsiumisisalduse vähenemist. Samal ajal takistab kaltsiumi ja cGMP taseme normaliseerumine postkapillaarsete venulite silelihasrakkude lõdvestumist, st takistab histamiini põhjustatud turse ja erüteemi tekkimist;

• fosfolipaas A2 aktiveeritud fraktsiooni vähenemine ja prostaglandiinide (peamiselt prostatsükliini) sünteesi vähenemine, vasodilatatsioon blokeeritakse, mis takistab histamiini poolt põhjustatud turse ja erüteemi tekkimist nende teisel toimemehhanismil.

Antihistamiinravimite toimemehhanismi põhjal tuleb need ravimid määrata, et vältida allergilise reaktsiooni teket. Nende ravimite eesmärk allergilise reaktsiooni tekkimisel on vähem efektiivne, kuna need ei kõrvalda välja arenenud allergia sümptomeid, vaid väldivad nende välimust. Blokeerijad H1-histamiini retseptorid takistavad bronhide silelihaste reaktsiooni histamiinile, vähendavad sügelust, takistavad väikeste veresoonte laienemist ja nende läbilaskvust histamiini vahendusel.

Antihistamiinravimite farmakokineetika

H-blokaatorite farmakokineetika1-Esimese põlvkonna histamiiniretseptorid erinevad oluliselt teise põlvkonna ravimite farmakokineetikast (tabel 19-3).

Antihistamiinravimite tungimine esimese põlvkonna BBB kaudu viib ilmse sedatiivse toime ilmumiseni, mida peetakse selle rühma ravimite oluliseks puuduseks ja piirab oluliselt nende kasutamist.

II põlvkonna antihistamiinid eristuvad suhtelise hüdrofiilsuse poolest ja seetõttu ei tungi nad läbi BBB ja seetõttu ei põhjusta see sedatsiooni. On teada, et 80% astemisooli * vabaneb 14 päeva pärast viimast tarbimist ja terfenadiin * - 12 päeva pärast.

Difenhüdramiini väljendunud ionisatsioon füsioloogiliste pH väärtuste ja aktiivse mittespetsiifilise koostoime korral sünoviaga

pöörlev albumiin põhjustab selle mõju H-le1-histamiini retseptorid, mis asuvad erinevates kudedes, mis põhjustab selle ravimi üsna väljendunud kõrvaltoimeid. Vereplasmas määratakse maksimaalne ravimi kontsentratsioon 4 tundi pärast selle võtmist ja on 75-90 ng / l (annuses 50 mg). Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 7 tundi.

Klemastiini maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 3-5 tunni jooksul pärast ühekordset 2 mg manustamist. Poolväärtusaeg on 4-6 tundi.

Terfenadiin * imendub suukaudselt kiiresti. Metaboliseerub maksas. Maksimaalne kontsentratsioon kudedes määratakse 0,5-1-2 tundi pärast ravimi võtmist, poolväärtusaeg on

Muutumatute astemisooli * maksimaalne sisaldus märgitakse 1-4 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Toit vähendab astemisooli * imendumist 60% võrra. Ravimite maksimaalne kontsentratsioon veres pärast selle ühekordset manustamist toimub 1 tunni pärast, ravimi poolväärtusaeg on 104 tundi, selle aktiivsed metaboliidid on hüdroksüastemisool ja erastamisisool. Astemisool * tungib väikeses koguses läbi platsenta, rinnapiima.

Oksatomiidi * maksimaalne kontsentratsioon veres määratakse 2-4 tunni jooksul pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 32-48 tundi, peamine metabolismi tee on aromaatne hüdroksüülimine ja oksüdatiivne dealküülimine lämmastikus. 76% imendunud ravimist lisatakse plasma albumiinile, 5 kuni 15% eritub rinnapiima.

Tabel 19-3. Mõnede antihistamiinravimite farmakokineetilised parameetrid

Tsetirisiini maksimaalne tase veres (0,3 µg / ml) määratakse 30-60 minutit pärast selle ravimi võtmist annuses 10 mg. Neer

Tsetirisiini kliirens on 30 mg / min, poolväärtusaeg on umbes 9 tundi, ravim seondub pidevalt vere valkudega.

Akrivastiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 1,4-2 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 1,5... 1,7 tundi ja kaks kolmandikku ravimist muutumatul kujul eritub neerude kaudu.

Loratadiin imendub seedetraktis hästi ja 15 minuti pärast määratakse vereplasmas. Toit ei mõjuta ravimite imendumise määra. Ravimi poolväärtusaeg on 24 tundi.

Antihistamiinid I põlvkond

H-blokaatorite jaoks1-Histamiini retseptori põlvkonna I iseloomustavad mõned omadused.

Sedatiivne efekt. Enamik I põlvkonna antihistamiinseid ravimeid, mis lahustuvad kergesti lipiidides, tungivad hästi läbi BBB ja seonduvad H-ga1-aju retseptorid. Ilmselt areneb sedatiivne toime keskse serotoniini ja m-kolinergiliste retseptorite blokaadiga. Sedatsiooni arengumäär varieerub mõõduka kuni raske ja tugevneb koos alkoholi ja psühhotroopsete ravimitega. Mõningaid selle rühma ravimeid kasutatakse hüpnootikumidena (doksüülamiin). Harvadel juhtudel toimub sedatsiooni asemel psühhomotoorne agitatsioon (sagedamini mõõdukates terapeutilistes annustes lastel ja suurtel toksilistel annustel täiskasvanutel). Ravimite rahustava toime tõttu ei saa neid tähelepanu pööramise ajal kasutada. Kõik H-blokaatorid1-Histamiini I põlvkonna retseptorid võimendavad sedatiivsete ja hüpnootiliste ravimite, narkootiliste ja mitte-narkootiliste analgeetikumide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite ja alkoholi toimet.

Hüdroksiini iseloomulik anksiolüütiline toime. See toime on tõenäoliselt tingitud aju subkortikaalsete vormide teatud osade hüdroksüsiini inhibeerimisest.

Atropinopodobnoe tegevus. See toime on seotud m-kolinergiliste retseptorite blokaadiga, mis on kõige iseloomulikum etanoolamiinidele ja etüleendiamiinidele. Seda iseloomustab suukuivus, uriinipeetus, kõhukinnisus, tahhükardia ja nägemishäired. Mitte-allergilise riniidi korral suureneb nende ravimite efektiivsus m-kolinergiliste retseptorite blokaadi tõttu. Siiski on võimalik suurendada bronhide obstruktsiooni, suurendades röga viskoossust, mis on ohtlik bronhiaalastma. Blokeerijad H1-Histamiini I retseptori teke võib süvendada glaukoomi ja põhjustada ägeda uriinipeetuse eesnäärme adenoomis.

Põrutusvastane ja pumba vastane tegevus. Need toimed võivad olla seotud ka nende ravimite keskse m-antikolinergilise toimega. Difenhüdramiin, prometasiin, tsüklisiin *, meclium

Zin * vähendab vestibulaarsete retseptorite stimulatsiooni ja pärsib labürindi funktsiooni ning seetõttu saab seda kasutada liikumispuuduseks.

Mõned H-blokaatorid1-Histamiini retseptorid vähendavad parkinsonismi sümptomeid, mis on põhjustatud tsentraalsete m-kolinergiliste retseptorite blokaadist.

Hingamisvastane toime. Difenhüdramiinile on kõige iseloomulikum, mis saavutatakse otsese toimega köha keskmesse.

Serotoniinivastane toime. Tsüproheptadiin on kõige suurem, seega kasutatakse seda migreeni.

Blokaadi mõju1-Perifeerse vasodilatatsiooniga adrenaliini retseptorid on eriti iseloomulikud fenotiasiinirühma ravimitele. See võib põhjustada mööduvat vererõhu langust.

Kohalik tuimestav toime on tüüpiline enamiku selle rühma ravimite jaoks. Difenhüdramiini ja prometasiini lokaalanesteesia mõju on tugevam kui novokaiini * mõju.

Tahhüfülaksia - antihistamiini toime vähenemine pikaajalise kasutamisega, mis kinnitab vajadust vahetada ravimeid iga 2-3 nädala järel.

H-blokaatorite farmakodünaamika1-histamiini retseptoreid

Kõik H-blokaatorid1-histamiini I retseptori põlvkonna lipofiilne ja lisaks H-le1-histamiini retseptorid blokeerivad ka m-kolinergilised retseptorid ja serotoniini retseptorid.

Histamiiniretseptorite blokeerijate määramisel tuleb arvesse võtta allergilise protsessi faasi kulgu. Blokeerijad H1-Histamiiniretseptoreid tuleks kasutada peamiselt patogeense muutuse ennetamiseks patsiendi oodataval koosolekul allergeeniga.

Blokeerijad H1-Histamiini I põlvkonna retseptorid ei mõjuta histamiini sünteesi. Kõrgetes kontsentratsioonides võivad need ravimid põhjustada nuumrakkude degranulatsiooni ja histamiini vabanemist nendest. Blokeerijad H1-Histamiiniretseptorid on efektiivsemad histamiini toime vältimiseks kui selle toime mõju kõrvaldamiseks. Need ravimid pärsivad bronhide silelihaste reaktsiooni histamiinile, vähendavad sügelust, takistavad veresoonte laienemist ja suurendavad histamiini läbilaskvust, vähendavad endokriinsete näärmete sekretsiooni. On tõestatud, et blokaatorid H1-Histamiini I põlvkonna retseptoritel on otsene bronhodilataatori toime ja mis kõige tähtsam, vältida histamiini vabanemist nuumrakkudest ja vere basofiilidest, mida peetakse nende ravimite kasutamise aluseks.

kui profülaktilised ained. Terapeutiliste annuste korral ei mõjuta nad oluliselt südame-veresoonkonna süsteemi. Kui sund intravenoosselt võib põhjustada vererõhu langust.

Blokeerijad H1-Histamiini I põlvkonna retseptorid on efektiivsed allergilise riniidi (umbes 80% efektiivsuse), konjunktiviidi, sügeluse, dermatiidi ja urtikaaria, angioödeemi, teatud tüüpi ekseemi, anafülaktilise šoki ja hüpotermia põhjustatud turse ennetamiseks ja raviks. Blokeerijad H1-Esimese põlvkonna histamiini retseptoreid kasutatakse koos sümpatomimeetikumidega allergilise nohu raviks. Piperasiini * ja fenotiasiini * derivaate kasutatakse iivelduse, oksendamise ja pearingluse ärahoidmiseks, mis on tingitud äkilistest Meniere tõve liikumistest, oksendamisest pärast anesteesiat, kiiritushaigust ja hommikust oksendamist rasedatel naistel.

Nende ravimite kohalikul manustamisel võetakse arvesse nende antipruritiseerivat, anesteetilist ja analgeetilist toimet. Neid ei soovitata kasutada pikka aega, sest paljud neist on võimelised tekitama ülitundlikkust ja neil on fotosensibiliseeriv toime.

Histamiini H retseptori blokaatorite, I põlvkonna farmakokineetika

Blokeerijad H1-Histamiini I põlvkonna retseptorid erinevad teise põlvkonna ravimitest nende lühikese toimeaja kestel, millel on suhteliselt kiire kliinilise toime algus. Nende ravimite toime esineb keskmiselt 30 minutit pärast ravimi võtmist, saavutades tippu 1-2 tunni jooksul. Esimese põlvkonna antihistamiinide toime kestus on 4-12 tundi, esimese põlvkonna antihistamiinravimite kliiniline toime on lühike. metabolismi ja eritumist neerude kaudu.

Enamik H-blokaatoreid1-esimese põlvkonna histamiini retseptorid imenduvad seedetraktis hästi. Need ravimid tungivad läbi BBB, platsenta ja läbivad ka rinnapiima. Nende ravimite kõrgeimad kontsentratsioonid on kopsudes, maksas, ajus, neerudes, põrnas ja lihastes.

Enamik H blokeerijaid1-Histamiini I retseptori teke metaboliseerub maksas 70-90%. Nad indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mis pikaajalise kasutamisega võivad vähendada nende terapeutilist toimet ning teiste ravimite toimet. Paljude antihistamiinide metaboliidid erituvad 24 tunni jooksul uriiniga ja ainult väikesed kogused ei muutu.

Kõrvaltoimed ja vastunäidustused

H-blokaatorite põhjustatud kõrvaltoimed1-histamiini retseptori põlvkond I, on toodud tabelis. 19-4.

Tabel 19-4. Antihistamiinsete ravimite I põlvkonna kõrvaltoimed

Blokeerijate suured annused H1-Histamiini retseptorid võivad põhjustada erutumist ja krampe, eriti lastel. Nende sümptomite tõttu ei saa te barbituraate kasutada, sest see põhjustab aditiivse toime ja hingamiskeskuse olulise pärssimise. Cyclisin * ja klorotsükliziin * omavad teratogeenset toimet, mistõttu neid ei saa kasutada oksendamiseks rasedatel naistel.

Ravimi koostoimed

Blokeerijad H1-Histamiini I põlvkonna retseptorid võimendavad narkootiliste analgeetikumide, etanooli, hüpnootiliste ravimite, rahustite mõju. Võib suurendada kesknärvisüsteemi stimulaatorite toimet lastele. Pikaajalisel kasutamisel vähendavad need ravimid steroidide, antikoagulantide, fenüülbutasooni (butadion *) ja teiste maksas metaboliseeruvate ravimite efektiivsust. Nende kombineeritud kasutamine antikolinergiliste ainetega võib põhjustada nende toime ülemäärast võimendumist. MAO inhibiitorid suurendavad antihistamiinsete ravimite toimet. Mõned esimese põlvkonna ravimid suurendavad adrenaliini ja noradrenaliini toimet südame-veresoonkonna süsteemile. Blokeerijad H1-Histamiini I põlvkonna retseptorid on ette nähtud selleks, et vältida allergiat, eriti riniiti, sageli kaasas atoopilist astmat, kliinilisi sümptomeid anafülaktilise šoki leevendamiseks.

II ja III põlvkonna antihistamiinsed ravimid

Terfenadiin *, astemisool *, tsetirisiin, mekvipasiin *, feksofenadiin, loratadiin, ebastiin, III blokaatorite põlvkond H1-histamiini retseptorid - feksofenadiin (telfast *).

H-blokaatorite järgmised omadused1-histamiini retseptorite II ja III põlvkonnad:

• kõrge spetsiifilisus ja kõrge afiinsus H suhtes1-histamiini retseptorid, mis ei mõjuta serotoniini ja m-kolinergilisi retseptoreid;

• kiire kliinilise toime algus ja toime kestus, mis saavutatakse tavaliselt kõrge suhtlemisega valkudega, ravimi või selle metaboliidi kumulatsioon kehas ja viivitatud eliminatsioon;

• minimaalne sedatsioon ravimite kasutamisel terapeutilistes annustes; mõnedel patsientidel võib tekkida kerge unisus, mis on harva ravimite ärajätmise põhjus;

• tahhüfülaksia puudumine pikaajalise kasutamisega;

• võime blokeerida südame juhtimissüsteemi rakkude kaaliumikanaleid, mis on seotud Q-T intervalli pikenemisega ja südame rütmihäiretega ("pirouette" tüüpi ventrikulaarse tahhükardiaga).

Vahekaardil. 19-5 on toodud mõnede H-blokaatorite võrdlusnäitajad.1-histamiini retseptori genereerimine II.

Tabel 19-5. Blokeerijate H võrdlusnäitajad1-II generatsiooni histamiini retseptorid

Tabeli lõpp. 19-5

Histamiini II põlvkonna H retseptori blokaatorite farmakodünaamika

Astemisool * ja terfenadiin * ei oma koliini- ja β-adreno-blokeerivat toimet. Astemisool * blokeerib α-adreno- ja serotoniiniretseptoreid ainult suurtes annustes. Blokeerijad H1-Histamiini II põlvkonna retseptoritel on nõrk terapeutiline toime bronhiaalastma puhul, kuna bronhide ja bronhide näärmete silelihaseid mõjutavad mitte ainult histamiin, vaid ka leukotrieenid, trombotsüütide aktiveeriv faktor, tsütokiinid ja teised haiguse arengut põhjustavad vahendajad. Kasutades ainult H-blokaatoreid1-Histamiini retseptorid ei taga allergilise päritoluga bronhospasmi täielikku leevendamist.

H-blokaatorite farmakokineetika1-II generatsiooni histamiini retseptorid Kõik H-blokaatorid1-II põlvkonna histamiini II retseptorid toimivad pikka aega (24-48 tundi) ja efekti arenguaeg on lühike - 30-60 minutit. Umbes 80% astemisooli * vabaneb 14 päeva pärast viimast tarbimist ja terfenadiin * - 12 päeva pärast. Nende ravimite kumulatiivne toime, mis tekib ilma kesknärvisüsteemi funktsioone muutmata, võimaldab neid laialdaselt kasutada ambulatoorse tava puhul heinapalaviku, urtikaaria, riniidi, neurodermatiidi jt patsientidel. Blokeerijad H1-Histamiini II põlvkonna retseptoreid kasutatakse bronhiaalastma patsientide ravis annuste individuaalsel valikul.

H-blokaatorite jaoks1-II generatsiooni histamiiniretseptoreid iseloomustab erineval määral kardiotoksiline toime, mida põhjustab

Kardiomüotsüütide kaaliumikanalite kombinatsioon ja pikaajaline Q-T intervall ja arütmia elektrokardiogrammil.

Selle kõrvaltoime oht suureneb antihistamiinide kombinatsioonis tsütokroom P-450 3A4 isoensüümi inhibiitoritega (ADT 1.3): seenevastased ravimid (ketokonasool ja intrakonasool *), makroliidid (erütromütsiin, oleandomütsiin ja klaritromütsiin, antidepressandid) ja sipelgad; greipfruudimahla kasutamisel, samuti raske maksakahjustusega patsientidel. Ülalnimetatud makroliidide kombineeritud kasutamine astemisooliga * ja terfenadiiniga * 10% juhtudest põhjustab kardiotoksilise toime, mis on seotud Q-T intervalli pikenemisega. Azitromütsiin ja diritromütsiin * on makroliidid, mis ei inhibeeri 3A4 isoensüümi ja seetõttu ei põhjusta Q-T intervalli pikenemist samaaegselt H-blokaatoritega.1-teise põlvkonna histamiini retseptorid.